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Aug 16, 2023

Asociación entre corticosteroides prenatales y riesgo de infección grave en niños: estudio de cohorte a nivel nacional

Corticosteroides prenatales y resultados a más largo plazo Las proporciones de partos prematuros a término o tardíos después de la exposición a corticosteroides prenatales tempranos y los resultados Objetivo Investigar

Corticosteroides prenatales y resultados a más largo plazo

Las proporciones de nacimientos a término o prematuros tardíos después de la exposición a corticosteroides prenatales tempranos y los resultados.

ObjetivoInvestigar las asociaciones entre la exposición a corticosteroides prenatales y la infección grave en niños durante los primeros tres, seis y 12 meses de vida.

DiseñoEstudio de cohorte a nivel nacional.

ConfiguraciónBase de datos de investigación sobre seguros médicos nacionales, base de datos de informes de nacimientos y base de datos de salud materna e infantil, del 1 de enero de 2008 al 31 de diciembre de 2019, para identificar a todas las personas embarazadas y sus hijos en Taiwán.

Participantes 1.960.545 parejas de individuos preñados y sus crías únicas. 45.232 niños estuvieron expuestos y 1.915.313 no estuvieron expuestos a corticosteroides prenatales.

Las principales medidas Se estimaron las tasas de incidencia de infecciones graves generales, sepsis, neumonía, gastroenteritis aguda, pielonefritis, meningitis o encefalitis, celulitis o infección de tejidos blandos, artritis séptica u osteomielitis y endocarditis durante los primeros tres, seis y 12 meses de vida en niños expuestos. versus aquellos no expuestos a corticosteroides prenatales. Se realizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para cuantificar los índices de riesgo ajustados con intervalos de confianza del 95% para cada resultado del estudio.

Resultados La cohorte del estudio estuvo formada por 1.960.545 niños únicos: 45.232 niños estuvieron expuestos a un ciclo de corticosteroides prenatales y 1.915.313 niños no estuvieron expuestos a corticosteroides prenatales. Los índices de riesgo ajustados para infección grave general, sepsis, neumonía y gastroenteritis aguda entre los niños expuestos a corticosteroides prenatales fueron significativamente más altos que los de los no expuestos a corticosteroides prenatales durante los primeros seis meses de vida (índice de riesgo ajustado 1,32, intervalo de confianza del 95% 1,18 a 1,47, P<0,001, para infección grave general; 1,74, 1,16 a 2,61, P=0,01, para sepsis; 1,39, 1,17 a 1,65, P<0,001, para neumonía; y 1,35, 1,10 a 1,65, P<0,001, para gastroenteritis aguda). De manera similar, los índices de riesgo ajustados para infección grave general (P <0,001), sepsis (P = 0,02), neumonía (P <0,001) y gastroenteritis aguda (P <0,001) fueron significativamente mayores desde el nacimiento hasta los 12 meses de vida. En la cohorte de hermanos emparejados, los resultados fueron comparables con los observados en toda la cohorte, con un riesgo significativamente mayor de sepsis en los primeros seis (P = 0,01) y 12 (P = 0,04) meses de vida.

Conclusiones Este estudio de cohorte a nivel nacional encontró que los niños expuestos a un ciclo de corticosteroides prenatales tenían significativamente más probabilidades de tener un mayor riesgo de infección grave durante los primeros 12 meses de vida. Estos hallazgos sugieren que antes de comenzar el tratamiento, se deben sopesar cuidadosamente los riesgos a largo plazo de una infección rara pero grave asociada con los corticosteroides prenatales frente a los beneficios en el período perinatal.

Un ciclo de corticosteroides prenatales se considera el estándar de atención para mujeres embarazadas entre 24 y 34 semanas de gestación con riesgo de parto prematuro para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria neonatal.12345 Con el uso cada vez mayor de corticosteroides prenatales en embarazos con riesgo de parto prematuro, real Se necesitan estudios mundiales sobre la seguridad a largo plazo de este tratamiento más allá del período neonatal.6

Los corticosteroides sintéticos, como la betametasona y la dexametasona, atraviesan fácilmente la placenta cuando se administran durante el período prenatal y exponen al feto a niveles suprafisiológicos de corticosteroides.78 Aunque los pulmones son el objetivo principal de los corticosteroides prenatales, otros sistemas orgánicos, como el neurológico y Los sistemas inmunológicos también podrían verse afectados. Estudios de cohortes observacionales recientes sugieren que la exposición a corticosteroides prenatales podría estar asociada con daños a largo plazo en el desarrollo neurológico de los niños.910 Otra preocupación es el riesgo potencial de una infección rara pero grave en niños expuestos a corticosteroides prenatales.111213 Estudios nacionales recientes en los EE. UU. y Taiwán han informaron mayores riesgos de infecciones graves, como sepsis y neumonía, después de ciclos cortos de corticosteroides orales en la población general.141516 Estos estudios, sin embargo, no evaluaron el efecto transgeneracional de la exposición a corticosteroides prenatales en bebés, que podrían tener un mayor riesgo. de infección grave.

Es necesario comprender mejor el riesgo de infección grave en niños expuestos a corticosteroides prenatales para acelerar la maduración pulmonar fetal antes del nacimiento. Sin embargo, la falta de tamaños de muestra suficientemente grandes es una barrera crítica para que los ensayos controlados aleatorios examinen los riesgos de eventos adversos raros, como infecciones graves.17 Aunque hay evidencia de un mayor riesgo de infecciones graves, como sepsis neonatal y neumonía congénita, Después de que en los últimos años ha surgido la exposición a los corticosteroides prenatales,111213 faltan datos rigurosos que se centren en los posibles daños de los corticosteroides prenatales en niños en grandes cohortes poblacionales. En este estudio de cohorte a nivel nacional basado en toda la Base de Datos Nacional de Investigación sobre Seguros de Salud en Taiwán, nuestro objetivo fue cuantificar la asociación entre los corticosteroides prenatales y el riesgo de infecciones graves, raras pero importantes, en niños durante los primeros meses de vida.

En este estudio de cohorte a nivel nacional, utilizamos datos de la Base de datos de investigación del seguro nacional de salud, la Base de datos de informes de nacimientos y la Base de datos de salud materna e infantil para identificar a todas las personas embarazadas y a sus hijos en Taiwán entre 2008 y 2019. Alrededor de 23 millones de pacientes representan casi el 99,9 %. de la población taiwanesa están cubiertos por el Programa Nacional de Seguro Médico. Anteriormente se publicó una descripción detallada de la Base de Datos Nacional de Investigación sobre Seguros de Salud y se validaron los registros de diagnóstico, el uso de medicamentos y el uso de centros de atención médica.1819 En este estudio, utilizamos registros de reclamos médicos no identificados y datos de prescripciones de la Base de Datos Nacional Base de datos de investigación sobre seguros médicos, base de datos de informes de nacimientos y base de datos de salud maternoinfantil.

Identificamos parejas de personas embarazadas y sus hijos entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2019. Los criterios de exclusión fueron embarazos que resultaron en partos múltiples, embarazos con más de un ciclo de corticosteroides prenatales y embarazos que dieron como resultado hijos con anomalías congénitas o enfermedades catastróficas. La eFigura 1 describe los criterios de identificación para la cohorte del estudio. Para construir una cohorte emparejada por hermanos, excluimos a las familias con un solo hijo nacido en 2008-19.

La información sobre la exposición a corticosteroides prenatales (sí/no) se obtuvo de los registros de prescripción de la Base de datos de investigación del seguro nacional de salud. Los corticosteroides prenatales más utilizados en Taiwán son la betametasona (dos dosis de 12 mg por vía intramuscular con 24 horas de diferencia) y la dexametasona (cuatro dosis de 6 mg por vía intramuscular con 12 horas de diferencia), según las recomendaciones del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos.2 Sólo un ciclo En los análisis se incluyó el uso de corticosteroides prenatales recetados por obstetras.

Los resultados de interés en este estudio fueron el ingreso hospitalario de niños durante los primeros tres, seis y 12 meses de vida debido a infecciones graves, específicamente sepsis, neumonía, gastroenteritis aguda, pielonefritis, meningitis o encefalitis, celulitis o infección de tejidos blandos, infección séptica. artritis u osteomielitis y endocarditis. Utilizamos los códigos ICD-9-CM (clasificación internacional de enfermedades, novena revisión, modificación clínica) antes de 2015 y códigos ICD-10-CM (décima revisión) después de 2015 para identificar cada tipo de infección grave a partir de los diagnósticos primarios de pacientes hospitalizados (eTabla 1). ).1617 La infección grave general se definió como el ingreso al hospital por cualquiera de las infecciones graves (sepsis, neumonía, gastroenteritis aguda, pielonefritis, meningitis o encefalitis, celulitis o infección de tejidos blandos, artritis séptica u osteomielitis, o endocarditis). En este estudio, incluimos infecciones graves que ocurrieron después del alta hospitalaria después del nacimiento. Los episodios de intususcepción se trataron como un criterio de valoración de control negativo (eTabla 1).

Aplicamos un método de puntuación de propensión, ponderación de probabilidad inversa de tratamiento (IPTW), para tener en cuenta las diferencias sistemáticas al inicio del estudio entre los niños expuestos y no expuestos a corticosteroides prenatales en toda la cohorte y en la cohorte emparejada por hermanos. 2021 Se estimó la puntuación de propensión basado en la probabilidad prevista de que cada niño esté expuesto a corticosteroides prenatales dependiendo de sus condiciones personales y clínicas iniciales. Para cada niño, se realizó una regresión de la exposición a corticosteroides prenatales durante el embarazo (sí/no) en función de posibles factores de confusión en un modelo de regresión logística. Los posibles factores de confusión fueron la edad materna en el momento del parto, la paridad, la forma de parto, la rotura prematura de membranas, la diabetes gestacional, la hipertensión gestacional, los trastornos infecciosos maternos antes y durante el embarazo, los trastornos mentales maternos en cualquier momento, el asma materna, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica materna, trastornos inmunológicos maternos (p. ej., lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide), abuso de sustancias, nivel socioeconómico, edad gestacional del niño al nacer, sexo, peso al nacer y puntuación de Apgar (máximo al minuto uno y cinco), año de nacimiento, número de hermanos, número de visitas de pacientes hospitalizados y número de visitas de pacientes ambulatorios. El IPTW con puntuación de propensión se ajustó en los análisis posteriores. Utilizamos los códigos ICD-9-CM antes de 2015 y códigos ICD-10-CM después de 2015 para identificar las condiciones físicas y mentales incluidas en los cálculos de la puntuación de propensión (eTabla 2).

Se utilizó la diferencia de medias estandarizada para evaluar las diferencias en las características al inicio del estudio entre los niños expuestos y no expuestos a corticosteroides prenatales. Una diferencia de medias estandarizada de <0,1 se consideró una diferencia insignificante entre dos grupos.22 Evaluamos el efecto de los corticosteroides prenatales sobre la infección grave en tres períodos de seguimiento: los primeros tres, seis y 12 meses de vida, con fecha de nacimiento como fecha índice. Calculamos las tasas de incidencia por 1000 personas-año para cada tipo de infección grave para niños expuestos y no expuestos a corticosteroides prenatales. Para toda la cohorte de niños del estudio, utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox con IPTW para tener en cuenta las diferencias iniciales sistemáticas y el estimador de varianza robusto para corregir la dependencia intraindividual para cuantificar los índices de riesgo brutos con intervalos de confianza del 95% para cada resultado del estudio.

También se construyeron modelos ajustados y se informaron los índices de riesgo ajustados con un intervalo de confianza del 95%. La lista de covariables fue edad materna al momento del parto, paridad, modo de parto, rotura prematura de membranas, diabetes gestacional, hipertensión gestacional, trastornos infecciosos maternos antes y durante el embarazo, trastornos mentales maternos en cualquier momento, asma materna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica materna. , trastornos inmunológicos maternos (p. ej., lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide), abuso de sustancias, nivel socioeconómico, edad gestacional del niño al nacer, sexo, peso al nacer y puntuación de Apgar (máximo al minuto uno y cinco), año de nacimiento, número de hermanos , número de visitas de pacientes hospitalizados y número de visitas de pacientes ambulatorios.

Se generaron gráficos de Kaplan-Meier para estimar la incidencia acumulada de infecciones graves entre niños expuestos y no expuestos a corticosteroides prenatales en los primeros 12 meses de vida. Utilizamos la prueba de rango logarítmico para probar las diferencias entre los dos grupos. Realizamos análisis de sensibilidad con definiciones alternativas de infección grave: dos visitas ambulatorias o un ingreso hospitalario con un diagnóstico primario de infección grave; y excluir a los bebés nacidos de mujeres embarazadas con rotura prematura de membranas, diabetes gestacional o hipertensión gestacional. Se realizaron análisis de subgrupos utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox teniendo en cuenta el IPTW y el estimador de varianza robusto para examinar los posibles efectos de confusión o modificación de: niños nacidos a término versus aquellos nacidos prematuros (es decir, bebés a término expuestos a corticosteroides prenatales en comparación con niños nacidos a término). lactantes a término no expuestos y lactantes prematuros expuestos a corticosteroides prenatales en comparación con lactantes prematuros no expuestos); uso de corticosteroides prenatales en edades gestacionales <34 semanas versus ≥34 semanas; y dos tipos de corticosteroides prenatales, betametasona y dexametasona. Para explorar más a fondo el efecto del momento de exposición a los corticosteroides prenatales, llevamos a cabo un análisis detallado basado en las categorías de Alenius et al (edad gestacional ≤27 semanas, 28-31 semanas, 32-33 semanas y ≥34 semanas). .23

En la cohorte emparejada de hermanos, aplicamos modelos estratificados de riesgos proporcionales de Cox con IPTW y un grupo separado para cada familia para controlar los factores genéticos y ambientales compartidos no medidos entre hermanos. Los supuestos de riesgos proporcionales de Cox se examinaron trazando curvas de Kaplan-Meier con la función de supervivencia versus el tiempo de seguimiento, e incluyendo términos de producto entre los predictores y la función del tiempo de supervivencia en los modelos. Se encontraron curvas paralelas de Kaplan-Meier (eFiguras 2-4); no se observaron términos de producto significativos en los modelos, lo que indica que se mantuvieron los supuestos. Se consideró significativo un valor de AP <0,05. Todos los análisis se realizaron con SAS versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Los pacientes y el público no participaron en la pregunta de investigación, el diseño del estudio, la interpretación de los resultados ni la redacción del manuscrito, debido a la naturaleza retrospectiva y no identificada de los datos, así como a las restricciones de privacidad de la Base de datos de investigación del seguro nacional de salud.

La cohorte de estudio fue de 1 960 545 niños únicos nacidos entre 2008 y 2019; 45.232 niños estuvieron expuestos y 1.915.313 no estuvieron expuestos a corticosteroides prenatales. De los 45.232 niños expuestos a corticosteroides prenatales, 18.148 (40,1%) nacieron a término y 27.084 (59,9%) nacieron prematuros. La Tabla 1 muestra las características iniciales de las personas embarazadas y sus hijos en la cohorte de estudio. Después de aplicar IPTW, todas las características iniciales fueron similares entre los dos grupos (tabla 1). Las tasas de uso de antibióticos no asociados con el ingreso hospitalario fueron del 13,7% y del 12,1% en niños expuestos versus no expuestos a corticosteroides prenatales, respectivamente. La prevalencia del síndrome de Cushing neonatal fue de 6,63 × 10 −5 y 6,16 × 10 −5 en los dos grupos, respectivamente.

Características iniciales de la cohorte de estudio.

Evaluamos el efecto de los corticosteroides prenatales sobre la infección grave en tres períodos de seguimiento: los primeros tres, seis y 12 meses de vida. La Figura 1 muestra que los índices de riesgo ajustados para infección grave durante los primeros seis meses de vida entre los niños expuestos a corticosteroides prenatales fueron significativamente más altos que los de aquellos no expuestos a corticosteroides prenatales: índice de riesgo ajustado 1,32, intervalo de confianza del 95%: 1,18 a 1,47, P< 0,001, para infección grave general; 1,74, 1,16 a 2,61, P = 0,01, para sepsis; 1,39, 1,17 a 1,65, P<0,001, para neumonía; y 1,35, 1,10 a 1,65, P<0,001, para gastroenteritis aguda. Los índices de riesgo ajustados para infección grave general (P<0,001), sepsis (P=0,02), neumonía (P<0,001) y gastroenteritis aguda (P<0,001) también fueron significativamente mayores desde el nacimiento hasta los 12 meses de vida (fig. 1). ). No encontramos asociación entre la exposición a corticosteroides prenatales y el riesgo de intususcepción, el criterio de valoración del control negativo (fig. 1). La incidencia acumulada de infección grave general (P <0,001), sepsis (P <0,001), neumonía (P <0,001), gastroenteritis aguda (P <0,001) y pielonefritis (P = 0,03), por separado, durante los primeros 12 meses. de vida, fue mayor en los niños expuestos a corticosteroides prenatales que en los no expuestos (fig. 2).

Asociación entre corticosteroides prenatales e infecciones graves en niños. El índice de riesgos instantáneos se obtuvo a partir de modelos ajustados controlados por las covariables: edad materna al momento del parto, paridad, modo de parto, rotura prematura de membranas, diabetes gestacional, hipertensión gestacional, trastornos infecciosos maternos antes y durante el embarazo, trastornos mentales maternos en cualquier momento, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica materna, trastornos inmunológicos maternos (p. ej., lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide), abuso de sustancias, nivel socioeconómico, edad gestacional del niño al nacer, sexo, peso al nacer y puntuación de Apgar (máximo a uno y cinco minutos) , año de nacimiento, número de hermanos, número de visitas de pacientes hospitalizados y número de visitas de pacientes ambulatorios. IC=intervalo de confianza; NA=no disponible

Corticosteroides prenatales y probabilidad general de infección grave, sepsis, neumonía, gastroenteritis aguda y pielonefritis en niños durante los primeros 12 meses de vida

Se realizaron análisis de sensibilidad para investigar el efecto de diferentes definiciones de los resultados del estudio: lactantes con definiciones alternativas de infección grave (es decir, dos visitas ambulatorias o un ingreso hospitalario con un diagnóstico primario de infección grave); y excluir a los bebés nacidos de mujeres embarazadas con rotura prematura de membranas, diabetes gestacional o hipertensión gestacional. Encontramos que los resultados de los análisis de sensibilidad (eTablas 3-4) fueron comparables con los resultados principales.

En los análisis de subgrupos agrupados por edad gestacional (a término versus prematuros), se encontraron resultados similares en los niños nacidos a término en comparación con toda la cohorte (tabla 2). En el grupo de prematuros, encontramos índices de riesgo significativamente más altos para infección grave general (P <0,001), neumonía (P = 0,001) y gastroenteritis aguda (P = 0,001) durante los primeros 12 meses de vida (tabla 2).

Asociación entre el uso de corticosteroides prenatales e infecciones graves en niños nacidos a término versus prematuros

También realizamos análisis de subgrupos agrupados por edad gestacional cuando se expusieron a corticosteroides prenatales y por diferentes corticosteroides. Se encontraron riesgos similares en niños expuestos a corticosteroides prenatales con una edad gestacional <34 semanas versus ≥34 semanas (eTabla 5). Los resultados del análisis detallado fueron comparables con los resultados principales (eTabla 6). También encontramos resultados similares en aquellos expuestos a betametasona versus dexametasona (eTabla 7).

En la cohorte de hermanos emparejados, se incluyeron 506.071 familias, con 24.791 pares de hermanos discordantes y 605.146 concordantes. La Figura 3 muestra un aumento significativo en el riesgo de sepsis en los primeros seis y 12 meses de vida (índice de riesgo ajustado 2,00, intervalo de confianza del 95 %: 1,17 a 3,42, P = 0,01 y 1,65, 1,02 a 2,69, P = 0,04, respectivamente). ), similar a los resultados en toda la cohorte.

Asociación entre corticosteroides prenatales e infecciones graves en análisis emparejados entre hermanos. El índice de riesgos instantáneos se obtuvo a partir de modelos ajustados controlados por las covariables: edad gestacional del niño al nacer, sexo, peso al nacer y puntuación de Apgar (máximo al minuto uno y cinco), y número de orden de nacimiento. IC=intervalo de confianza; NA=no disponible

En este gran estudio de cohorte poblacional a nivel nacional, donde 45.232 niños estuvieron expuestos a corticosteroides prenatales, encontramos que después de un ciclo de corticosteroides prenatales, los niños tenían tasas de incidencia acumulada y riesgos de infección grave en general significativamente más altos (cocientes de riesgo que oscilan entre 1,24 y 1,38). , P<0,001), neumonía (1,22-1,39, P=0,05 a P<0,001) y gastroenteritis aguda (1,35-1,52, P=0,01 a P<0,001) durante los primeros tres, seis y 12 meses de vida que niños no expuestos a corticosteroides prenatales. Para la sepsis (índices de riesgo que oscilaron entre 1,44 y 1,74), los resultados fueron significativos durante los primeros seis (P = 0,01) y 12 (P = 0,02) meses de vida. También se encontraron asociaciones en el análisis de emparejamiento de hermanos, lo que indica que los factores de confusión familiares no medidos no explican las asociaciones observadas y, por lo tanto, fortalecen la confiabilidad de nuestros hallazgos principales. Nuestros análisis de subgrupos indicaron que el mayor riesgo de infección grave después de la exposición a corticosteroides prenatales parecía ser más pronunciado entre los niños nacidos a término que entre los prematuros. Por lo tanto, los resultados de nuestro estudio proporcionaron evidencia del mundo real que muestra las asociaciones entre los corticosteroides prenatales y las infecciones graves en niños, según el IPTW y los análisis emparejados de hermanos, en una población de toda la nación durante un período de estudio de 12 años.

Nuestros hallazgos tienen varias implicaciones. En primer lugar, aunque los beneficios inmediatos de los corticosteroides prenatales para reducir la mortalidad neonatal y la morbilidad respiratoria en los lactantes prematuros están bien establecidos, el riesgo latente posterior de infección grave sigue siendo desconocido e inadvertido. Nuestro estudio agrega evidencia del mundo real del mayor riesgo de infecciones raras pero graves, especialmente infecciones graves en general, sepsis, neumonía y gastroenteritis aguda, en niños expuestos a corticosteroides prenatales, lo que indica que los corticosteroides prenatales podrían no ser un tratamiento totalmente benigno. En segundo lugar, nuestros hallazgos son consistentes con estudios previos que informaron un mayor riesgo de sepsis y neumonía congénita en recién nacidos expuestos a corticosteroides prenatales.111213 Los estudios anteriores, sin embargo, no analizaron factores compartidos dentro de las familias y se centraron únicamente en el período posnatal inmediato. Nuestro estudio destaca la asociación entre los corticosteroides prenatales y las infecciones graves, incluidas las infecciones graves generales, la sepsis, la neumonía y la gastroenteritis aguda, en niños más allá del período neonatal. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que los niños expuestos a corticosteroides prenatales deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar infecciones graves. Los médicos tal vez deseen sopesar los beneficios de los corticosteroides prenatales para reducir las tasas de síndrome de dificultad respiratoria neonatal (4,3%) y las mortalidades perinatales y neonatales (2,3-2,6%)24 frente al aumento de las tasas de infección grave general durante los primeros tres (0,4% ), seis (0,9%) y 12 (1,7%) meses de vida reportados en este estudio.

En tercer lugar, el mayor riesgo de infección grave asociado con la exposición a corticosteroides prenatales parecía ser más pronunciado en los niños nacidos a término que en los prematuros. Estos hallazgos sugieren que los beneficios de los corticosteroides prenatales para acelerar la maduración pulmonar fetal superan el riesgo potencial de infecciones graves asociadas con los corticosteroides prenatales en niños nacidos prematuros, aunque la relación beneficio-riesgo podría revertirse en niños nacidos a término. De acuerdo con nuestros hallazgos, estudios y metanálisis recientes del mundo real informaron un riesgo significativamente mayor de resultados neurocognitivos o psicológicos adversos a largo plazo en niños nacidos a término o prematuros tardíos, pero no prematuros tempranos.91025 Aunque los beneficios inmediatos bien establecidos de la atención prenatal Los corticosteroides en niños nacidos antes de las 34 semanas de gestación podrían potencialmente anular los riesgos a largo plazo de eventos adversos; la evidencia reciente sugiere beneficios modestos de este tratamiento en niños nacidos prematuros tardíos o a término.23456 Debido a la dificultad para predecir el parto prematuro, se ha extendido el uso de corticosteroides prenatales más allá de las 34 semanas de gestación podría dar lugar a aumentos sustanciales en el número de niños expuestos a corticosteroides prenatales nacidos a término. Esta especulación se ve respaldada en nuestro estudio, porque alrededor del 40% de los niños expuestos a corticosteroides prenatales nacieron a término. Los médicos que consideren prescribir corticosteroides prenatales a mujeres embarazadas después de las 34 semanas de gestación deben ser conscientes de los riesgos de infecciones raras pero graves en los niños. Se necesitan más estudios para investigar los efectos a largo plazo de los corticosteroides prenatales más allá del período neonatal, particularmente entre los niños nacidos a término.

Varios mecanismos biológicos podrían explicar en parte nuestros hallazgos. Los corticosteroides podrían afectar la diferenciación de las células epiteliales y mesenquimales del pulmón e inducir la producción de surfactante,262728 pero es probable que representen un riesgo latente de infección grave en los primeros meses de vida. Estudios anteriores han informado que la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) convierte los corticosteroides innatos en una forma inactiva y protege al feto de los altos niveles de corticosteroides maternos.2930 Sin embargo, la afinidad de la 11β-HSD2 por los corticosteroides sintéticos, específicamente la betametasona y dexametasona, es baja. Estos corticosteroides sintéticos podrían atravesar la barrera placentaria2930 y aumentar el riesgo de infección grave en niños expuestos a corticosteroides prenatales en el útero. Los corticosteroides se conocen como agentes antiinflamatorios que modulan las respuestas T auxiliares (Th1)/Th2 tipo 1. La preparación de la regulación Th1/Th2 relacionada con los corticosteroides exógenos que se produce al final de la gestación podría afectar las condiciones inflamatorias en los niños, particularmente en los primeros meses de vida. Se justifica realizar más investigaciones para comprender mejor los mecanismos biológicos subyacentes de nuestros hallazgos.

Las principales fortalezas de este estudio incluyen el diseño sólido y el uso de una base de datos nacional de 1.960.545 pares de madres e hijos durante 12 años para investigar las asociaciones entre los corticosteroides prenatales y el riesgo de infecciones graves clínicamente importantes en niños durante los primeros meses de vida. . El sistema universal de salud de pagador único y la base de datos de investigación correspondiente en Taiwán nos permitieron identificar todos los pares madre-hijo y las prescripciones de corticosteroides prenatales, minimizando el posible sesgo de selección y clasificación errónea. El gran tamaño de la muestra aseguró un poder estadístico adecuado para los análisis de cohortes y de hermanos. Además, realizamos varios algoritmos, como IPTW, análisis de emparejamiento de hermanos y análisis de sensibilidad para abordar diferencias sistemáticas al inicio del estudio en busca de efectos de confusión, factores genéticos y ambientales familiares compartidos y solidez de los hallazgos observados, respectivamente.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, los datos de población eran de un país (Taiwán) y, por lo tanto, se necesita más investigación para generalizar o replicar los hallazgos en otras poblaciones. En segundo lugar, no pudimos incluir datos educativos y sobre el tabaquismo en los modelos ajustados porque estos datos no están disponibles en la Base de datos de investigación del seguro nacional de salud. Debido a que incluimos el nivel socioeconómico (que se correlaciona con la educación) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (que se correlaciona con el tabaquismo) en los modelos, su posible efecto de confusión podría haberse controlado hasta cierto punto. Podría permanecer una confusión residual no medida, aunque aplicamos enfoques analíticos vigorosos (p. ej., IPTW, estimador de varianza robusto y análisis emparejados entre hermanos). Además, aunque controlamos las diferencias en la rotura prematura de membranas, la diabetes gestacional y la hipertensión gestacional entre mujeres embarazadas que recibieron y no recibieron corticosteroides prenatales mediante la aplicación de IPTW (un método de puntuación de propensión), las diferencias entre los dos grupos aún podrían haber sesgado nuestros resultados. No obstante, los hallazgos fueron similares cuando se excluyeron del análisis las mujeres embarazadas con rotura prematura de membranas, diabetes gestacional o hipertensión gestacional. En tercer lugar, al igual que todos los estudios epidemiológicos, es posible que se produzcan errores de codificación, pero es poco probable que se produzcan diferencias en los errores de codificación entre los grupos expuestos y no expuestos. Además, no pudimos determinar si las infecciones graves fueron causadas por infecciones bacterianas o virales porque los datos relacionados con las pruebas de laboratorio para infecciones bacterianas o virales no están disponibles en la Base de datos de investigación del seguro nacional de salud.

Finalmente, se debe considerar la confusión por indicación porque los hijos de mujeres embarazadas con riesgo de parto prematuro podrían ya tener un mayor riesgo de infección grave. De manera similar a los hallazgos de un estudio anterior,10 el mayor riesgo de resultados adversos asociados con la exposición a corticosteroides prenatales parecía ser más pronunciado entre los niños nacidos a término que entre los prematuros, lo que indica que la influencia de los factores de confusión por indicación debe ser limitada. Además, la incertidumbre en estas estimaciones podría debilitar el riesgo de infección grave observado en el estudio y, por lo tanto, nuestros resultados deben interpretarse con precaución.

En este estudio de cohorte poblacional a nivel nacional, un ciclo de corticosteroides prenatales se asoció significativamente con un aumento de 1,2 a 1,7 veces en el riesgo de infección grave, especialmente infección grave general, sepsis, neumonía y gastroenteritis aguda, en niños durante los primeros 12 meses de vida. vida. Los médicos deben ser conscientes del mayor riesgo de infecciones raras pero graves entre los niños expuestos a corticosteroides prenatales.

Numerosos estudios han informado de los beneficios de los corticosteroides prenatales para reducir la mortalidad y morbilidad neonatal.

Los datos sobre los posibles daños de los corticosteroides prenatales para infecciones graves en niños son escasos y falta evidencia rigurosa basada en grandes cohortes poblacionales.

En este estudio de cohorte poblacional a nivel nacional de 1.960.545 niños nacidos en Taiwán, un ciclo de corticosteroides prenatales se asoció significativamente con un riesgo 1,2-1,7 veces mayor de infección grave general, sepsis, neumonía y gastroenteritis aguda durante los primeros 12 meses. de vida

Se observó un riesgo similar de infección grave en una cohorte emparejada de hermanos

Los riesgos potenciales a largo plazo de una infección rara pero grave asociada con los corticosteroides prenatales deben sopesarse frente a sus beneficios a corto plazo en el período perinatal.

La junta de revisión institucional de los Institutos Nacionales de Investigación en Salud de Taiwán aprobó el protocolo del estudio (EC1091002-E) y se renunció al consentimiento informado porque todos los datos estaban cifrados.

Se accedió de forma remota a los datos de los participantes no identificados desde el Centro de Ciencia de Datos del Ministerio de Salud y Bienestar de Taiwán. Los datos de los participantes no identificados son administrados por el Ministerio de Salud y Bienestar de Taiwán. No hay datos adicionales disponibles.

Agradecemos a Mei-Leng Cheong por sus opiniones críticas de expertos sobre el manuscrito. Este estudio se basó en parte en datos de la Base de datos de investigación sobre seguros nacionales de salud proporcionada por la Oficina de Seguros Nacionales de Salud del Ministerio de Salud y Bienestar Social de Taiwán. La interpretación y las conclusiones contenidas en este artículo no representan las de la Oficina del Seguro Nacional de Salud ni del Ministerio de Salud y Bienestar. Agradecemos a los miembros del personal del Centro de Ciencia de Datos del Ministerio de Salud y Bienestar de Taiwán por su gestión y mantenimiento de datos.

Colaboradores: T-CY y H-JT tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio y asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los datos. T-CY y H-JT concibieron, diseñaron y supervisaron el estudio y obtuvieron financiación. S-MC, C-SW, Y-FT y H-JT realizaron el análisis de datos. T-CY, S-MC, C-SW, K-HS, XH, H-YC, ACW y H-JT participaron en la interpretación de los datos. T-CY, K-HS y H-JT redactaron el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito en busca de contenido intelectual importante, lo aprobaron y tomaron la decisión final de envío. T-CY y H-JT son los garantes. El autor correspondiente certifica que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se ha omitido ningún otro que cumpla con los criterios.

Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Investigación en Salud de Taiwán (investigador principal H-JT, PH-112-PP-08), Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán (investigadores principales H-JT, MOST 107-2314 -B-400-031-MY3 y T-CY, MOST 109-2314-B-182-042-MY3), Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de Taiwán (investigador principal H-JT, 111-2314-B-400-040 -MY3) y la Fundación Médica Chang Gung (investigador principal T-CY, CMPRG3M1381-3). Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos, la redacción del manuscrito o la decisión de enviar el manuscrito para su publicación. Los autores operaron independientemente de los financiadores.

Intereses en conflicto: Todos los autores han completado el formulario de divulgación uniforme del ICMJE en www.icmje.org/disclosure-of-interest/ y declaran: apoyo de los Institutos Nacionales de Investigación en Salud, Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de Taiwán (el nombre formal es Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán) y Fundación Médica Chang Gung; no tener relaciones financieras con ninguna organización que pueda tener interés en el trabajo presentado en los tres años anteriores; ninguna otra relación o actividad que pueda parecer haber influido en el trabajo presentado.

Los autores principales y principales afirman que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se haya explicado cualquier discrepancia con respecto al estudio previsto (y, si procede, registrado).

Difusión a los participantes y a las comunidades públicas y de pacientes relacionados: Después de la publicación, los resultados se difundirán entre los responsables políticos y el Ministerio de Salud y Bienestar de Taiwán, y se compartirán con el público y los profesionales de la salud a través de comunicados de prensa, comunicaciones en los medios de comunicación, redes sociales. publicaciones en los medios y presentaciones en conferencias científicas.

Procedencia y revisión por pares: No encargado; Revisado externamente por pares.

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